UN SYNDROME HETEROTAXIQUE: L'IVEMARK I

par le Docteur BRIGITTE GUERIN-MARCHAND

Mémoire pour le diplôme universitaire de médecine fœtale (1999- 2000)

Directeur de I'enseignement : Monsieur le Professeur DUMEZ

U.F.R. NECKER - ENFANTS MALADES

Université René DESCARTES- PARIS V

I- INTRODUCTION

II- DESCRIPTION

A - Historisque

B -Aspects actuels

1. les hétérotaxies

2. une hétérotaxie viscéro-atriale

- la malformation cardiaque

- le situs ambiguus

C-Description phenotypique

1. du situs ambiguus

2. de la cardiopathie

III- DIAGNOSTIC PRENATAL

A - Rappel sur la définition du situs normal

B - Signes d'appel échographiques

1. cardiopathie

2. dextrocardie

3. anomalie du situs abdominal

4. éIéments en faveur d'un situs ambiguus

IV - PRONOSTIC

V- EPIDEMIOLOGIE

A. aspectquantitatif

B. aspects épidémiologiques

-1.sexratio

-2. variabilité phénotypique intra-familial

-3. malformations associées

-4. situs ambiguus et situs inversus

-5. hétérotaxie et diabète maternel

VI- ELEMENTS DE GENETIQUE

VII - CONCLUSION

BIBLIOGRAPHIE

I - INTRODUCTION

Le syndrome d'lVEMARK se définit comme une association malformative comprenant :

-une malformation cardiaque,

- une asplénie ou une polysplénie,

-une anomalie du situs viscéral.

Le situs viscéral est de type situs ambiguus. II se présente :

-soit sous forme d'isomérisme droit avec dédoublement du côté droit ce qui correspondrait à I'asplénie,

- soit sous forme d'isomérisme gauche, ce qui correspondrait à la polysplénie.

De I'atteinte variable des différents organes, résulte un grand polymorphisme clinique ; la cardiopathie domine la symptomatologie et conditionne le pronostic : le plus souvent complexe,

de révélation néonatale, responsable de décès in utero ou néonataux précoces, mais parfois

minime asymptomatique où à révélation plus tardive.

Ce syndrome entre dans le cadre plus général des hétérotaxies, terme servant à désigner un défaut de latéralisation, c'est-à-dire une perturbation de I'agencement normal droit/gauche des organes latéralisés (estomac, coeur, foie...).

Quoique la plupart des cas soient sporadiques, I'existence de cas familiaux a néanmoins permis d'évoquer différents modes de transmission génétique : principalement récessif autosomique mais aussi dominant autosomique et récessif lié à I'X..

La coexistence dans certaines familles de plusieurs types différents de défauts de latéralisation allant du situs inversus totalis sans malformation cardiaque à la malformation cardiaque pratiquement isolée incite à regrouper I'ensemble des hétérotaxies ou syndromes hétérotoxiques dans une même démarche étiologique

II – DESCRIPTION

A – HISTORIQUE

C'est à IVEMARK en 1955 que I'on doit I'individualisation de ce syndrome qui porte son nom depuis 1959 à I'initiative de NEIMANN qui en a lui-même recensé les différents éIéments en 1959 dans une étude portant sur 210 cas (1).

Le diagnostic était alors généralement évoqué à la période néonatale devant une cardiopathie cyanogène conduisant à la découverte d'une anomalie de situs :

*Cardiopathie souvent complexe responsable de décès néonataux précoces :

- ventricule unique (70 % des cas)

- canal atrioventriculaire (70 % des cas)

- oreillette unique (45 %) ou CIA

- transposition des gros vaisseaux

- hypoplasie de i'artère pulmonaire

- anomalie de I'axe cardiaque : meso ou dextrocardie (28 % des cas)

- anomalie du retour veineux pulmonaire (51 %)

et du retour veineux systémique (43 %)

- association à des poumons asymétriques trilobés

* Anomalies du situs abdominal :

- de type situs ambiguus à 95 %

- avec foie médian (70 %) ou inversé (20 %)

- vésicule biliaire médiane inversée ou absente

- estomac et duodénum inversés (50 %)

- inversion colique - caecum médian

- mésentère commun - malposition des vaisseaux abdominaux

* Absence de rate dans 91 % des cas, de petites rates multiples dans 9 % des cas

Cette association malformative a eté reconnue comme présentant plusieurs intérêts :

d'un point de vue embryologique : le cloisonnement du coeur et du bulbe artériel, la segmentation pulmonaire, la réintégration dans I'anse intestinale primitive et I'apparition du bourgeon splénique, ont tous lieu entre les "horizons XV et XVIII" de STREETER soit vers la 5è semaine de vie intra utérine [2),

d'un point de vue pronostic : I'association d'une asplénie ou d'une polysplénie est

un éIément pejoratif pour le pronostic de la cardiopathie.

Les tableaux ci-dessous reprennent I'ensemble des malformations cardiaques et extra cardiaques retrouvées dans le syndrome d'IVEMARK d'après une série rétrospective de 400 cas par PHOON (3):

TABLEAU 1 : Malformations extracardiaques d'après PHOON (3)

TABLEAU 2 . Malformations cardiaques d apres PHOON (3)

B - ASPECTS ACTUELS

1. Les hétérotaxies

Le syndrome d'lVEMARK entre dans le cadre plus général des hétérotaxies. les vertèbrés sont uniques par le fait qu'ils présentent une symétrie en miroir pour les structures externes comme les membres et au contraire une asymétrie droite-gauche pour les organes inlernes.

On tend à appeler "hétérotaxie" toute perturbation de I'agencement normal droit-gauche des organes latéralisés (estomac, caeur, foie...).

Le terme de situs sert à désigner I'état de latéralisation du corps dans son ensemble :

Le situs solitus est le situs normal habituel.

Le situs inversus (encore appelé situs inversus totalis) est une inversion tota)e et complète de la position des organes (aspect en miroir).

Le situs ambiguus est une situation intermédiaire, de latéralisation incertaine, ou le défaut de

latéralisation est variable selon les organes et se présente sous forme d'isomérisme :

Schématiquement, on distingue :

* L'isomérisme droit ou I'absence de structures de type gauche est associé à un dédoublement des structures de type droit. L'asplénie témoigne d'un isomérisme droit au niveau splénique.

* L'isomérisme gauche ou I'absence de structure de type droit est associée à un dédoubrement des structures de type gauche. La polysplénie témoigne d'un isomérisme splénique gauche.

Pour Casey (4), le situs est donc soit normal, soit inversé, soit ambiguus et le terme de situs inversus désigne le situs inversus totalis par opposition au situs ambiguus.

TABLEAU 3 : schéma de ces différents types de situs selon HOYMES.

Dans le situs inversus complet, la fréquence des cardiopathies n'est pas supérieure à celle retrouvée dans le situs solitus sauf en cas de Iévocardie associée mais alors il ne s'agit plus de situs inversus mais de situs ambiguus puisqu'il existe une hétérotaxie au niveau cardiaque.

TABLEAU 4 : Situs et anomalie cardiaque

2. Une hétérotaxie viscero-atriale

Le syndrome d'lvemark est caractérisé par la coexistence d'un situs de type ambiguus et d'une malformation cardiaque (de type variable mais souvent complexe).

- la malformation cardiaque :

En fait la malformation cardiaque elle-même serait directement liée à I'hétérotaxie et à I'isomérisme auriculaire.

A partir d'études d'anomalies de la latéralisation ou d'hétérotaxies chez la souris on a montré que la morphogenèse cardiaque et la iatéralisation sont intimement liées puisque la formation de la boucle cardiaque est à la fois la premiére étape de la morphogenèse et la premiére note d'asymétrie dans le coeur embryonnaire (7).

En rassemblant des cardiopathies différentes procédant d'un même mécanisme d'anomalie de développement embryonnaire, I'embryologie expérimentale a permis de définir une récurrence familiale de cardiopathies congénitales même si les individus atteints ont des malformations anatomiques différentes.(7)

- le situs ambiguus :

II n'existe pas de consensus actuellement sur les termes à utiliser :

La distinction entre les deux sortes d'isomérisme (droit avec asplénie et gauche avec polysplénie) n'est pas aussi absolue (8).

D'après Anderson (9), le type de latéralisation ou de non latéralisation peut être différent d'un organe a I'autre et nécessite de décrire chaque systéme d'organe selon sa morphologie de type droit ou gauche (le situs cardiaque pouvant être différent du situs abdominal, par exemple).

Le syndrome d'Ivemark a souvent été désigné sous différentes appellations : asplénie, polyasplénie, syndrome cardiosplénique, hétérotaxie viscérale, situs ambiguus, isomérisme

séquence, voire isomérisme auriculaire, terme utilisé par les cardiopédiatres dans le cadre de la classification segmentaire séquentielle des malformations cardiaques (qui se doit de commencer par I'identification précise des oreillettes).

La tendance actuelle est d'utiliser le terme de syndrome hétérotaxique (10), ou d'hétérotaxie viscéro-atriale (11).

C - DESCRIPTION PHENOTYPIOUE

1. Du situs ambiguus

Le type d'isomérisme droit ou gauche de chaque organe est déterminé selon ses caractéristiques propres :

~ au niveau thoracique:

. L'axe cardiaque est variable : soit gauche, soit médian, soit droit.

. L'isomérisme cardiaque se manifeste de façon constante par un isomérisme auriculaire ou plus exactement par un isomérisme des auricules (12). les deux oreillettes ou I'oreillette unique portent deux auricules identiques :

-isomérisme droit : deux auricules de morphologie droite, c'est-à-dire triangulaires et larges, séparés de I'oreillette par une crête terminale,

-isomérisme gauche : deux auricules de morphologie gauche, c'est-à-dire tubulaires et étroits, sans crète terminale.

. L'isomérisme au niveau pulmonaire :

-isomérisme droit :les poumons sont trilobés les deux bronches souches sont morphologiquement de type droit, c'est-à~lire verticales passant au£lessus de I'artère pulmonaire,

-isomérisme gauche : les poumons sont bilobés les deux bronches souches sont morphologiquement de type gauche, c'est-àdire horizontales passant sous I'artère pulmonaire.

. Les anomalies de retour veineux dérivent de I'isomérisme auriculaire et sont dues à des défauts d'incorporation des structures veineuses dans ia paroi des oreiilettes.

-isomérisme droit :anomalie du retour veineux puimonaire du fait de I'absence de struaure auriculaire de type gauche entraînant un défaut d'absorption du sinus veineux pulmonaire par I'oreillette gauche. Le drainage se fait directement dans I'oreillette droite ou dans une veine systémique (veine cardinale ou veine cave inférieure).

La veine cave inférieure est en avant de I'aorte et située du même côté du rachis.

-isomérisme gauche : anomalie du retour veineux systémique due à I'absence de structure auriculaire de type droit. II y a interruption de la veine cave inférieure et continuation par la veine azygos qui se jette dans la veine cave supérieure. Le retour veineux azygos est situé en arrière de I'aorte.

~ au niveau abdominal ,

. Foie médian

. Vésicule biliaire à droite, à gauche ou atrésique

. Estomac soit à droite, soit à gauche

. Pancréas souvent annulaire

. Malrotation intestinale fréquente

. Isomérisme splénique : soit droit avec asplénie

soit gauche avec polysplénie (2 ou plusieurs petites rates situées dans I'hypochondre droit)

2. De la cardiopathie

Tandis que les ventricuies se développent en série à partir des segments d'entrée et de sortie de la boucle ventriculaire, ies oreillettes se développent en parallèle par incorporation du sinus veineux et de la veine pulmonaire primitive respectivement dans les parties droite et gauche de I'oreillette primitive. L'isomérisme produit donc une duplication des oreillettes sans provoquer de symétrie des ventricules (12).

En grande partie liée à I'isomérisme auriculaire, la cardiopathie est le plus souvent complexe et associe à des degrés divers des discordances de connexions veinoatriales, auriculoventriculaires, et ventriculo-artérielles (13).

La reconnaissance des connexions suppose I'identification préalable des différents segments selon leur morphologie propre; Les oreillettes selon la morphologie de leur auricule, Les ventricules par I'aspect de leur trabéculation : plus marquée dans le ventricule droit. Les gros vaisseaux selon leur mode de bifurcation.

· La discordance des connexions veino-atriales :

anomalie du retour veineux systémique en cas d'isomérisme auriculaire gauche (interruption de la veine cave inférieure qui ne peut pas se drainer dans une oreillette porteuse d'un auricule gauche) anomalie du retour veineux pulmonaire en cas d'isomérisme auriculaire droit (défaut d'absorption du sinus veineux pulmonaire dans une oreillette porteuse d'un auricule droit).

On note la grande fréquence de I'oreillette unique porteuse de deux auricules identiques.

· La discordance des connexions atrio-ventriculaires :

fréquence des défauts septaux allant d'une CIA ou CIV modérée, au canal

atrioventriculaire complet voire à la CIV majeure confinant au ventricule unique. les défauts septaux modérés (CIA, CIV) sont plus fréquemment rencontrés dans I'isomérisme gauche les défauts septaux sévères (ventricule unique, ventricule droit à double entrée) sont plus fréquents dans I'isomérisme droit.

Le CAV est fréquemment rencontré dans les deux types d'isomérisme : (85 à 90 % des isomérismes droits et 40 à 60 % des isomérismes gauches).

· La discordance des connexions ventriculo-artérielle_ :

La transposition des gros vaisseaux est fréquente (15 % des isomérismes gauches, 40 à 75 % des isomérismes droits) :

Elle peut être simple s'il existe une discordance ventriculo-artérielle isolée.

Assez souvent, il s'agit d'une transposition corrigée des gros vaisseaux par double discordance atrio-ventriculaire et ventriculo-artérielle (quand elle est isolée elle est compatible avec une hémodynamique normale (14).

Les sténoses ou atrésies pulmonaires sont plus fréquentes dans I'isomérisme droit. Les sténoses de I'aorte sont plus fréquentes dans I'isomérisme gauche (2).

II - DIAGNOSTIC PRENATAL

Le diagnostic anténatal des syndromes d'IVEMARK ne peut être à I'heure actuelle qu'échographique.

A - RAPPEL SUR LE SITUS NORMAL OU SITUS SOLITUS

Pour toute échographie il est impératif de repérer le côté gauche du côté droit du faetus, c'est-àdire de le situer dans I'espace d'aprés sa présentation (siège ou céphalique) et le côté du dos foetal.

Le situs viscéral normal se vérifie sur une coupe transversale de I'abdomen : le positionnement à gauche de I'estomac le positionnement à droite de la vésicule biiiaire et éventuellement la direction ombilicoporte.

Le situs cardiaque ou axe du coeur se vérifie sur une coupe des 4 cavités : la pointe du coeur est située à gauche du même côté que I'estomac I'oreillette gauche, repérable par la valvule de VIEUSSENS est à gauche I'aorte descendante est vue en coupe sur le côté gauche du rachis la VCI est à droite et se draine dans I'O.D.

La détermination de I'axe cardiaque foetal n'est pas toujours facile surtout s'il existe une

malformation associée. Elle se fait sur coupe transversale du thorax passant par le caeur (coupedes 4 cavités), on mesure I'angle que fait une ligne antéropostérieure passant par le sternum et le rachis et séparant le thorax en deux parties égales D et G, et une Jigne passant par le septum inter-ventriculaire.

Pour COMSTOCK (15) cet angle doit faire 45° +/ - 20° donc être au minimum d'environ 25°. En dessous ,on parle de dextroversion avec au maximum un aspect de dextrocardie (coeur dans I'hémithorax droit).

Dans le situs inversus complet tous ces aspects normaux sont inversés et la dextrocardie correspond à un axe normal sans risque particulier de malformation cardiaque associé alors que la levocardie dans ce cas est associée à 100% d'anomalie cardiaque.

B - SIGNES D'APPEL ECHOGRAPHIOUES

A partir d'une revue de la littérature sur les cas où le diagnostic a pu être évoqué in utéro avec confirmation néonatale.

Le signe d'appel est le plus souvent une malformation cardiaque qu'il faudra rattacher à une anomalie de situs mais ce peut être également en premier lieu I'anomalie de situs.

Dans tous les cas, il faut tenter de mettre en évidence le caractère "ambiguus" de ce situs ce qui est plus ou moins facile en cas de discordance entre le situs cardiaque et le situs abdominal, ce qui devient difficile lorsqu'il s'agit de mettre en évidence in utéro des signes d'isomérisme qu'il soit D ou G.

Cela est pourtant essentiel car I'existence d'un isomérisme D ou G (donc d'une asplénie ou d'une polysplénie) associée à la malformation cardiaque en aggrave fortement le pronostic. CESKO (16) à partir d'un cas récurrent familial fait le diagnostic à 20 SA d'une asplénie sur I'association d'un situs inversus abdominal, d'une dextorposition cardiaque, d'une malformation cardiaque comportant oreillette unique, ventricule unique et tronc artériel commun ce qui a débouché sur une IMG avec confirmation autopsique:

Lorsqu'il existe un cas index I'association d'une anomalie de situs et d'une malformation cardiaque suffit à affirmer la récurrence.

1. La cardiopathie peut être de tout type

Elle peut être le premier SAE lors de I'échographie morphologique de 22SA. Quand elle est majeure elle peut être suspectée dès I'échographie 12 SA sur I'association d'une nuque épaisse et d'un caryotype normal (17).

Dans ce cas et dans les cas de récurrence familiale on peut envisager un dépistage échographique sur la morphoiogie cardiaque dès ie 1" trimestre de la grossesse : à 16 SA (18) (19) voire dès 12 SA (20) (21).

Une place particulière peut être faite au canal atrio-ventriculaire, fréquemment rencontré (70 % des cas) (3) et plus souvent dans I'isomérisme D (90 % des cas d'isomérisme Dt - 40 à 60 % des cas d'isomérisme G.).

D'après une étude prospective d'ALLAN (22) sur 1000 cas de cardiopathies dépistées in utéro le CAV était présent 177 fois et dans 44 % associé à un isomérisme (contre 35 % seulement d'anomalie chromosomique).

LINDSEY (23) en 99 sur 49 foptus porteurs d'un CAV, 22 sont hétérotaxiques avec 16 isomérismes D contre 6 isomérismes G tous décidés soit in utéro pour la plupart des cas d'isomérisme G soit en période néonatale précoce pour les cas d'isomérisme Dt.

Le dépistage d'un CAV (sur une coupe 4 cavités systématique) est donc d'un intérêt essentiel.

2. La dextrocardie

C'est le plus souvent une dextroversion : déviation droite de I'axe du coeur sans modification des rapports des cavités cardiques entre elles ;

parfois,c est une dextrocardie mixte avec inversion ventriculaire : dans un cas sur deux elle est associée à une TPGV qui est alors en fait une transposition corrigée.

TABLEAU 6: d apres (24)

COMSTOCK (24) sur une série de 10.000 échographies morphologiques retrouve 22 coeurs droits tous à caryotype normal dont 14 malformés. Parmi ceuxci, les quatre ayant été étiquetés asplénie ou polysplénie sont décédés in utéro ou en néonatal :

-3 sur 4 avaient échographiquement un estomac à droite

-2 sur 4 présentaient une oreillette unique

-1 présentait une TPGV et un ventricule droit à double orifice

-1 présentait un CAV

Ceci montre:

a) la fréquence élevée des malformations cardiaques dans les dextroversions (2/3)

b) le caractère péjoratif du diagnostic d'asplénie ou de polysplénie associée.

En conclusion, en présence d'un coeur droit il faut :

-apprécier le situs abdominal apprécier les connexions atrio-ventriculaires

-apprécier la position des gros vaisseaux

-apprécier le drainage veineux pulmonaire et systémique.

3. L'anomalie du situs abdominal

Une discordance est fréquente et chaque éIément doit être analysé séparément :

- la situation droite de I'estomac est évocatrice mais elle peut être médiane ou gauche

- la vésicule biiiaire est absente dans 50 % des cas de polysplénie, sa visualisation à gauche est évocatrice mais elle peut être située à droite ou médiane

-un foie médian est évocateur mais il peut être normal

-La rate n'est jamais visualisée dans I'hypochondre G alors que c'est théoriquement possible dès 18-20 SA :

Sous forme d'une petite structure d'échogénicité identique à celle du rein située dans I'HCG en arrière et au dessous de I'estomac (25). Son absence peut correspondre à une asplénie ou à une polysplénie (les petites rates de I'HCD ne sont jamais visibles échographiquement).

4. Les éIéments en faveur d'un situs ambiguus : i'isomérisme D ou G

1) Le signe du double vaisseau d'après SHELLEY (26) est présent dans 90 % des cas de polysplénie et traduit I'interruption de la VCI et sa continuation par la V. Azygos qui se jette dans la veine cave supérieure.

II est repérable sur une coupe transversale :

-visualisation d'un deuxième vaisseau parallèle à I'aorte descendante.

SHELLEY (26): série de 11 cas où le situs abdominal est inversé (estomac à D)

- dans 9/11 cas : signe du double vaisseau

- dans 4/9 cas : BAV associé

-8/9 cas correspondaient à une polysplénie dont 3 sont vivants :

• une CIA + CIV

• une CIA opérée

• un cas sans anomalie cardiaque

- le 9e" cas était une asplénie (faux positif)

-les 2 cas sans signe du double vaisseau étaient des situs inversus complet dont I'un ne présentait pas de malformation et l'autre présentait une TPGV (décès néonatal).

2) Le diagnostic d'un retour veineux pulmonaire anormal témoignant d'un isomérisme D :

Le diagnostic est difficile car in utéro, le retour veineux pulmonaire est minimal.

Un collecteur veineux pulmonaire anormal supra ou infracardiaque peut parfois être mis en évidence en fin de grossesse lorsque le débit augmente (27).

DISESSA (28) et YASUKOCHI (29) en rapportent deux cas.

Intérêt de I'aide apportée par le doppler couleur.

3) Une bradycardie permanente, traduisant un bloc auriculo ventriculaire complet, a été retrouvée de façon significative dans la polysplénie. On note I'association fréquente à un anasarque (1/2).

SHELLEY (26) dans sa série de 9 cas de polysplénie retrouvait 4 BAV dont 3 étaient associés à un CAV: I'association BAV + CAV serait le marqueur de la polysplénie. En effet, le CAV, pourtant fréquemment rencontré aussi dans I'asplénie n' est jamais associé à un BAV.

CHITAYAT (30) rapporte 2 cas de BAV sur polysplénie (1 avec CAV et 1 avec CIA)

DE ARAUJO (31) rapporte 1 cas associé à un CAV.

ROTH (32) rapporte 2 cas dont 1 avait été étiqueté asplénie sur I'absence échographie de rate mais sans confirmation autopsique et qui pourrait être lui aussi une polysplénie (CIA associée).

COMSTOCK (24) rapporte 1 cas associé à une oreillette unique + CIV.

(Parmi ces 10 cas, on note un seul enfant vivant (CIA opéré). Ces décès néonataux précoces, 1

MFIU et 2 IMG : confirmation du pronostic péjoratif de la polysplénie associée à une

malformation cardiaque pourtant opérable).

ATKINSON rapporte 4 cas de tradycardie associée à 1 polysplénie.

BASCAHT (21) rapport 4 cas de BAV dépistés dès le 1°trimestre de grossesse dont 2 associés à une nuque épaisse et deux à un anasarque.

4) L'isomérisme auriculaire

COLLORIDI (33) montre qu'on peut faire le diagnostic d'isomérisme droit par visualisation directe in utéro de I'auricule reconnu sur son aspect morphologique, ce qui serait même plus facile chez le fcetus qu'en néonatal.

L'examen se fait sur une coupe transversale au niveau des oreillettes passant par I'origine des gros vaisseaux :

-I'auricule droit est triangulaire avec une connexion large à I'oreillette

- I'auricule gauche est fin;

Sur 3 cas où la cardiopathie avait été le 1° SAE (2 cas de valve auriculo-ventriculaire et 1 cas de CAV avec transposition des gros vaisseaux) avec dans 1 cas une notion d'estomac médian, I'isomérisme auriculaire droit est retrouvé.

5) La discordance entre le situs cardiaque et le situs abdominal : plus ou moins associés à des signes d'isomérisme auriculaire D ou G:

ATKINSON (19) dans une étude prospective de 1160 échographies faetales de référence, où ont été systématiquement recherchés le situs auriculaire et la continuité cave inférieure (affirmée sur I'alignement de la VCI, du bord postérieur de 1'OD et de la veine cave supérieure sur une coupe longitudinale) retrouve 82 cas de malformation cardiaque (7 %) dont 13 étaient associés à une hétérotaxie (16 % des malformations cardiaques).

Les SAE étaient:

-dans 7 cas la malformation cardiaque retrouvée lors d'une échographie de routine

-dans 3 cas un trouble du rythme fcetal

-dans 2 cas une anomalie de situs

- dans 1 cas un anasarque

L'âge moyen du diagnostic était de 26SA.

Le diagnostic d'isomérisme G était porté en cas de signe d'interruption de ia VCI ou de BAV (la morphologie auriculaire n'est pas retenue car jugée trop variable) : 5 cas,

-tous avec une interruption de la VCI ,

-4 avec un BAV;

-tous avec dextrocardie et/ou un estomac à Dte (2 IMG - 2 déces N.N. - 1 seul vivant)

En I'absence de signe d'isomérisme G, le diagnostic d'isomérisme D était porté sur le caractère discordant entre le situs abdominal et le situs cardiaque : 8 cas confirmés à I'autopsie:

-7 situs avec cardiaque G et estomac à D

-1 avec situs cardiaque D et estomac à G (1IMG et 6 décès N.N.).

On note que dans cette série, 12 sur 13 avaient une CAV.

II est donc plus facile de faire un diagnostic in utéro d'isomérisme G sur des signes spécifiques alors que I'on doit se contenter dans le cas de I'isomérisme droit de mettre en évidence une discordance entre le situs abdominal et le situs cardiaque.

6) synthèse : comme éIéments échographiques en faveur d'un situs ambiguus on retiendra :

- I'absence de rate

- la discordance entre le situs cardiaque et le situs abdominal

- les signes d'isomérisme gauche :

• bradycardie permanente surtout si associée à une CIA

• le signe du double vaisseau ou la non continuité cave OD

• la visualisation d'un isomérisme auriculaire G

- les signes d'isomérisme droit :

• un retour veineux pulmonaire normal

• la visualisation d'un isomérisme auricuiaire droit.

IV- PRONOSTIC

II est globalement sombre du fait de la cardiopathie le plus souvent sévère et complexe. D'autres complications liées aussi à I'hétérotaxie peuvent survenir :

-des complications infectieuses graves sur ce terrain : favorisées par la déficience

immunitaire liée à I'asplénie (nécessité d'un traitement prophylactique antiinfectieux)

-des complications digestives liées (73) :

à une malrotation intestinale : risque de voivulus aigu

à une atrésie des voies biliaires

à une hernie oesophagienne

La plupart des cas de la littérature diagnostiqués in utero se sont terminés par des morts foetales in utéro ou des décès néo-nataux précoces (dans la première année de vie et la plupart avant 6 mois).

Les progrès du diagnostic ante natal devraient permettre une meilleure prise en charge postnatale.

Mais d'après 2 séries récentes, le traitement chirurgical est encore aléatoire. Le traitement de la cardiopathie est particulièrement difficile du fait des anomalies de retour veineux liées à I'isomérisme.

Sinzobahamvyal (74) :

* sur 23 cas de polysplénie (isomérisme gauche) :

-84 % de survie à 2 ans après chirurgie cardiaque (18 cas)

- 4 décès dont 2 opératoires

La réparation primaire et complète est souvent possible dans la première année de vie. La plupart des interventions ont été pratiquées entre 1 et 6 mois.

* sur 18 cas d'asplénie (isomérisme D) :

-prèS de 60 % de décès per ou post-opératoire (10 cas)

- nécessité souvent d'une première intervention palliative contre I'hypoxie suivie ou non d'une intervention type "fontan"

HASHMI (75) :

* sur une revue de 41 cas d'isomérisme droit (dont 90 % de cas diagnostiqués dans le premier mois de vie) :

-70 % de mortalité globale

-21 décès parmi les 22 cas non opérés

Les éIéments péjoratifs facteurs de mortalité en cas d'isomérisme droit sont : les anomalies complètes de retour veineux pulmonaires nécessitant une intervention palliative rapide initiale et la sensibilité particulière aux infections qui nécessite un traitement prophylactique.

V - EPIDEMIOLOGIE

A-ASPECT QUANTITATIF:

La fréquence du syndrome est difficile à apprécier en raison de

son caractère sporadique

et son extrême variété phénotypique la difficulté du diagnostic in utéro et donc un diagnostic souvent rétrospectif à I'examen anatomo-pathologiques (lorsqu'il est pratiqué) son grand polymorphisme clinique, allant de la malformation cardiaque majeure responsable de décès précoces in utéro à la forme asymptomatique (il existe des cas découverts fortuitement à I'âge adulte).

La fréquence serait de 1,4/10000 naissances d'après le Baltimore Washington Infant Study (ce chiffre ne prenant pas en compte toutes les formes in-utéro ni les formes asymptomatiques (4).

La fréquence in utéro peut être estimée à environ 1/4000 si on se base sur la série échographique de Comstock (24), où sur 16000 foetus il retrouve 22 axes cardiaques droits dont 4 syndromes d'lvemark.

Dans la série d'Allan (22), sur 1000 cardiopathies dépistées in utero, 8 % étaient associées à un isomérisme.

Dans la série échographiques prospective d'Atkinson (19) un isomérisme était retrouvé associé à une anomalie cardiaque dépistée in utéro dans 16 % des cas.

La proportion respective d'isomérisme droit et gauche semble varier selon I'âge :

-il n'existe pratiquement pas de cas d'isomérisme droit car la survie au-delà de 1 an est moins de 1 %. Seuls un ou deux cas de survie à 19/20 ans ont été rapportés. (6)

-I'isomérisme gauche est probablement plus fréquent qu'on ne I'imagine car la malformation cardiaque peut être asymptomatique si elle est mineure : (une polysplénie asymptomatique a été retrouvée dans 12 % des cas lors de chirurgie pour atrésie biliaire (34)

A la naissance, I'isomérisme droit serait plus fréquent que le gauche.

En ante-natal le nombre d'isomérisme D ou G est variable selon le terme du dépistage

Par exemple, chez la souris à 14 jours de gestation, il existe 2 fois plus d'isomérisme D que G (19) alors que plus tôt dans la grossesse la fréquence est la même.

Cela s'expliquerait par des pertes foetales très précoces pour ies formes les plus graves dans I'isomérisme droit (la malformation cardiaque reste ensuite asymptomatique jusqu'à la naissance à moins d'être dépistée à I'échocardio-morphologique);

Dans I'isomérisme gauche, il y aurait moins de pertes foetales précoces mais, pour les formes les plus graves, une décompensation cardiaque plus tardive avec troubles du rythme cardiaque et/ou anasarque responsable de morts foetales in utéro.

B -ASPECT EPIDEMIOLOGIQUE

1. Sex ratio

Les garçons semblent plus souvent atteints que les filles. Un isomérisme droit est plus souvent rencontré chez les garCons 60 %. Un isomérisme gauche plus souvent chez la fille 72 %.

2. Variabilité Phénotypique intra-familiale

Bien que la plupart des cas soient sporadiques, I'existence de cas familiaux ne permet pas de douter de I'origine génétique :

Au sein d'une même famille, les défauts de latéralisation peuvent être divers : situs inversus complet (ou apparemment complet), isomérisme D, isomérisme G, voire malformation ou malposition cardiaque isolée:

il en existe maintenant d'assez nombreux exemples dans la littérature (35) :

-coexistence d'isomérisme droit et gauche dans une même fratrie (36) (37)

dans une même famille (38)

-coexistence de situs inversus et de situs ambiguus dans une même fratrie (39)

dans une même famille (40) (41)

-coexistence de suiets porteurs d'une malformation cardiaque complexe et de sujets porteurs d'une anomalie de situs dans une même fratrie (42) (43) (39)

dans une même famille (40) (44) (45)

3. Malformations associées :

Des anomalies de la ligne médiane :

.syndrome de régression caudale (38)

. agénésie du corps calleux

.holoprosencephalie (46)

Des anomalies de la ligne médiane ont été retrouvée suffisamment souvent associées aux défauts de latéralisation pour faire soupçonner I'existence possible d'une reiation étiopathogénique (47) surtout dans les familles ou la transmission est liée à I'X, mais aussi dans les formes apparemment dominantes autosomiques (44) et récessives autosomiques (43) (46).

Quelques trés rares cas d'association à d'autres svndromes polymalformatifs :

.syndrome d'Ellis-van creveld (49) (48)

.syndrome de Jeune (50)

.syndrome de Goldenhar (51)

.Moebius syndrome (53) (52)

.Agnathie-holoprosencephalie (55) (54)

4. Situs ambiguus et situs inversus

On emploie le terme de situs inversus par opposition au situs ambiguus. II est asymptomatique donc de découverte fortuite. La fréquence est estimée à 1/10000.

Casey (41) et Alonso (40) ont identifié plusieurs familles où coexistent situs ambiguus et situs inversus et où Ja transmission serait dominante autosomique.

Ca~ey (44) a aussi retrouvé des situs inversus chez des femmes porteuses dans I'hétérotaxie liée à I'X.

D'un point de vue épidémiologique, il est donc à intégrer dans le cadre des syndromes hétérotaxiques, au même titre que I'hétérotaxie viscéro-atriale (même s'il n'est responsable d'aucune pathologie).

Le situs inversus complet peut être associé à une dyskinésie ciliaire primitive (DCP) cette association est désignée sous le non de syndrome de Kartagener (56) dont la fréquence est de 1/40000 environ. La DCP est un syndrome d'immobilité ciliaire de transmission autosomique récessive, se révélant par des infeaions respiratoires

Elle s'associe à un situs inversus dans 1 cas sur 2. Récemment il a été publié le cas de jumeaux monozygotes tous deux porteurs d'une DCP mais dont i'un présentait un situs normal alors que I'autre présentait un situs inversus (58)...

Quelques cas de situs ambiguus associé à une DCP ont été rapportés (59) (60) (61) mais c'est une association inhabituelle (62).

La relation entre I'anomalie ciliaire et la détermination de la latéralisation reste à découvrir (44).

Actuellement un lien possible entre les anomalies de latéralité et la pathologie ciliaire serait la dyneine cytoplasmique (63).

5. Hétérotaxie viscéro atriale chez le foetus et diabète maternel

II est reconnu que le diabète maternel expose le foetus à un risque accru de malformations (64) (65) particulièrement en cas de diabète de type 1 avec éIévation de I'hémoglobine A 1C (66)

(67) (68).

Les malformations foetales les plus souvent rencontrées dans ce cas sont notamment :

- les syndromes de régression caudale

- les cardiopathies (69). Fréquence du ventricule droit à double entrée et du tronc artériel commun (70) (71).

-on rencontre aussi des hétérotaxies avec une fréquence non négligeable (68) (72)(65) (51).

VI- ELEMENTS DE GENETIQUE

L'hétérotaxie n'est pas un facteur de risque d'anomalie chromosomique : le pourcentage d'anomalie chromosomique associé à une cardiopathie entrant dans le cadre d'une hétérotaxie n'est pas supérieur à celui de la population générale (alors que I'on sait que ce ce risque est significativement augmenté par ia découverte anténatale d'une cardiopathie non associée à une hétérotaxie).

Les hétérotaxies se présentent comme génétiquement très hétérogènes et plusieurs modes de transmission familiales ont été mises en évidence.

La plupart des cas sont sporadiques ,dus à des mutations de novo, favorisées par des facteurs métaboliques suspectés chez I'homme et déjà prouvés chez la souris :

- le diabète maternel (76)

- I'acide retinoique (77) (78)

ou à des mutations déjà présentes dans la famiile mais passées inaperçues du fait de I'extrême variété phénotypique.

Une transmission récessive autosomique a été évoquée en premier sur la notion de consanguinité chez les parents, cela paraît être (e mode de transmission génétique le plus fréquemment en cause.

Une transmission dominante autosomique est évoquée lorsque, dans une même famille, plusieurs individus sont atteints sur plusieurs générations : nécessité d'une étude généalogique attentive étant donné la variété des phénotypes.

Un sujet porteur est susceptible d'avoir un situs normal ou une hétérotaxie quelle qu'elle soit éventuellement une cardiopathie isolée (cf épidémiologie).

Une hérédité récessive liée à I'X a été décrite en 87 par MATHIAS (37)à partir de I'étude de I'arbre généalogique d'une famille où 9 garçons sur deux générations présentent des hétérotaxies variées allant Ià encore de la maiformation cardiaque apparemment isolée au situs inversus en passant par le situs ambiguus à forme d'isomérisme droit ou gauche.

Casey décrit lui aussi plusieurs familles ou la transmission est liée à I'X( : avec quelques particularités :

fréquence apparemment pius élevée que dans les autres modes de transmission, d'anomalies de la ligne médiane (associées ou isoiées chez certains individus). dans une des familles, des femmes porteuses, présentent un situs inversus total ou des anomalies de la ligne médiane.

Plusieurs génes sont donc probablement impliqués.

Chez I'homme, un seul gène a été actuellement identifié comme étant associé à I'hétérotaxie liée à I'X (79), il a été retrouvé dans 5 familles hétérotaxiques (44). II s'agit du ZIC3, un gène a doigt de zinc, qui a été localisé en Xq26 (80)

Une mutation de la connexine 43, un gêne gap-jonction, a été suggéré comme pouvant être associé à I'hétérotaxie viscéroatriale (81) mais non confirmé par d'autres séries.

Des modèles murins d'hétérotaxie autosomique récessive ont été décrits :

Yokohama (82) a identifié la mutation INV située sur le chromosome 4 (pénétrance complete, defaut de latéralisation variables).

Supp (83) a identifié ia mutation IV situé sur le chromosome 12 (à pénétrance incomplète qui code pour une dyneine.

De nombreux autres gènes ont pu être etudiés depuis grâce aux modèles animaux(xenopes,souris, poulet) dont le PITX2 (84)(85)(86).

VII – CONCLUSION

Le syndrome d'lVEMARK, aussi désigné sous le terme d'hétérotaxie viscéroatriale est un syndrome hétérotaxique particulier par le caractère ambigu du situs corporel associé à une cardiopathie souvent complexe, résultant d'une hétérotaxie au niveau cardiaque. II semblerait correspondre à une latéralisation incertaine avec tendance à la symétrie se traduisant par un isomérisme (caeur - poumon - rate) et aspect de latéralisation incomplète (foie - pancréas tube digestif).

Le défaut de latéralisation pouvant être très variable selon les organes, I'expression phénotypique est variée.

Dans tous les cas, elle n'oriente pas vers une cause : au sein d'une même famille, toutes les anomalies de situs peuvent apparaître. Un sujet présentant un situs inversus complet, n'a aucune manifestation pathologique, mais présente, dans certains cas, un risque d'apparition de situs ambigus dans sa descendance.

Donc, une démarche de recherche étiologique, doit considérer I'ensemble des défauts de latéralisation (du situs inversus à la cardiopathie apparemment isolée en passant par I'hétérotaxie viscéroatriale). L'association possible aux anomalies de la ligne médiane devrait certainement être prise en compte également.

Le diagnostic in utéro de I'hétérotaxie visceroatriale est possible grâce à I'échographie mais plus facile en cas de récurrence familiale.

L'échographie morphologique anté-natale permet le dépistage des anomalies de situs dans leur ensemble, à condition de touiours le déterminer systématiquement de façon précise (un situs inversus complet peut passer inaperçu si le situs n'a pas été corréIé à la position faetale) et à fortiori si il existe une cardiopathie ou un antécédent familial.

Toute anomalie du situs nécessite la pratique d'une échocardiomorphologie spécialisée.

Les progrès en génétique sur les hétérotaxies devraient contribuer à I'approche génétique des cardiopathies puisqu'il est maintenant reconnu qu'une malformation cardiaque peut être la seule manifestation d'hétérotaxie.

II reste encore beaucoup à faire pour établir quels sont les gênes impliqués chez I'homme et quelle est la relation génotype phénotype.

BIBLIOGRAPHIE

1NEIMANN N., PERNOT C., GENTIN G., VERT P.

Pédiatrie, 1959, 21(5), p. 511-32.

2.DUPUIS C. et A.P.

Embryologie cardiaque in Cardiologie pratique, 2é Ed. Flammarion, 125.

3 PHOON C.K., NEILL C.A.

Asplenia syndrom : insight into embryology through an analysis of cardiac and extracardiac

anormalities. Am j. Cardio, 1994, 73 (8), 581-87.

4. CASEY B.

Two rights make a wrong : human left-right malformations, Hum. Mal. Genet., 1998, 7 (10),

1565-71.

5.HOYME H.E.

Assymetry and hypertrophy in "Human malformation and related anomalies". Vol. 11, 1993

(Ed. Stevenson RE) Oxfort university Press : p. 1031-4.

6. WINER-MURAM H.T.

Adult presentation of heterotoxic syndrome and related complexes. 1995 - Journal of thoracic

Imaging 10 (1) ; 43-57.

7. BONNET D, RAUZIER J.M., BOUVAGNET P., SIDI D.

Cénétique des cardiopathies congénitales et des cardiopathies héréditaires non

myocardiques, Méd./Sciences, 1998, 10(14), 1445-53.

8. RUSCAZIO M., VAN PRAAGH S., MARRASS A.R., CATANI G., ILICETO S., VAN

PRAAG R.

Interrupted inferior vena cava in asplenia syndrome and a revew of the hereditary

patterns of visceral situs ab normalities. Am. j. Cardiol, 1998 ;81(1):111-6.

9.ANDERSON RH, WEBB S., BROWN N.A.

Defective lateralisation in children with congenitally malformated hearts

Cardiol Young, 1998 Oct. 8( (4), 512-13.

10.APPLEGATE KE, GOSKE M.j., PIERCE G., MURPHY

Situs revesited : imaging of the heterotaxy syndrome.

Radiographics 1999 ; 19(4) : 837-52.

11. EDMAN A., SLIM C., BOUMAHNI B., ATTALI T., BOURGOIN S., MARIETTE

J.B.,RENOUIL M., FOURMAINTRAUX A.

Viscero-atrial hétérotaxia. Arch Pediatr 1999;6(2) : 225-6.

12.ANDERSON R.H.

Isomerism of the atrial appendages. Am j. Cardiol 1999 : 83 (5) : 818-9.

13.CHAPMAN BARANNE S.

Syndrome d'lvemark, à propos de 5 cas. Thèse médicale, Toulouse, 1998, n°1563.

14. ABOSSOLO T., ALESSANDRI J.L., SALTET A., DANCOISNE P., PILORGET

H.,SOMMER J.C.

Diagnostic in utéro des anomalies de situs à propos d'un cas de diagnostic prénatal

de situs inversus viscéral avec transposition corrigée des gros vaisseaux, j. Gynécol. Obstét.

Biol-Reprod., 1996, 25 (3), 267-73.

15.CHRISTINE H., COMSTOCK M.D.

Normal fetal heart axis and position, Obstet. Gynecol., 1987, 70, 155-9.

16.CESKO I., HADJO )., TOTH T., MARTON T., PAPP C., PAPP Z.

Ivemark syndrom with asplenia in siblings... Pediatrie, 1997 may, 130 (5), 822-4.

17. HYETT ].A., PERDU M., SHARLAND G.K., SNIOIERS R., NICOLAIDES K.H.

Increased nuchal translucendy at 10-14 weeks of gestation as a marker for maior

cardiac defects, Ultra sound Obstet. Gynecol., f 997 oct., 10 (4), 242-6.

18. PHOON CK., VILLEGAS M.D., URSELL P.G., SILVERMAN N. Left atrial isomerism

detected in fetal life, Am j. Cardiol, 1996, 77(12), 1083-8.

19.ATKINSON DE., DRANT S.

Diagnosis of heterotaxy syndrome by fetal echocardiography,

Am j. Cardiol, 1998, 82 (9), 1147-9, A10.

20. CARVALHO j.S., MOSCOSO C., VILLE Y.

First trimester transabdominal fetal echography, Lancet,•1998, 351 (9108), 1023-7.

21.BASCHAT A.A., GEMBRUCH U., KNOPFLE G., HANSMANN H.

First trimester fetal heart block :a marker for cardiac anomaly.

Ultrasound Obstet. Gynecol 1999 ; 14:311-14.

22. ALLAN L.D., SHARLAND G.K., MILBURN A., LOCKHART S., GROVES AMM.,

ANDERSON R.H., COOK A.C., FAGG N.L.

Prospective dlagnosis of 7006 consecutive cases of congenital heart disease in the fetus, j.

Am. Coll. Cardiol, 1994, 23, 1452-8.

23.LINDEY D., ALLAN M.D.

Atrioventricular septal defect in fcetus. Am j Obst. Gynecol. 1999 ; 181 (5) 2 125053.

24. COMSTOCK C.H., SMITH R., LEE W., KIRK ).

Right fetal cardiac axis : clinical significance and associated findings.

Obstet. Gynecol, 1998, 91(4), 495-9.

25. GILLET 1.Y., BOOG G., DUMEZ Y., NISAND I., VALETTE C. Echographie des

malformations fcetales, Ed. Vigot, paris, 1993, p.151.

26. SHELLEY R.C., NYBERG D.A. KAPUR R.

Azygos continuation of the interrupted inferior vena cava : a clue to prenatal diagnosis of the

cardiosplenic syndromes, ). Ultrasound Med., 1995, 14, 381-7.

27. DAVID N.

Echocardiographie foetale, Ed. Masson, Paris, 1996, 85.

28. DISSESSA T.G., EMERSON D.S., FELKER R.E., BROWN D.L., CARTIER M.S.,

BECKER J.A.

Anomalies systemic and pulmonary venous pathways diagnosed in utero by

ultrasound. I. Ultrasound Med., 1990, 9, 31-7.

29. YASOKUCHI S., SATOMI G., IWASAKI Y.

Prenatal diagnosis of total anomalous pulmonary venous connection with asplenia.

Fetal Diagn. Ther., 1997, 12(5), 266-69.

30. CHITAYAT D.C., LAO A., WILSON R.D., FAGERSTROM C., HAYDEN M. Prenatal

diagnosis of asplenia / polysplenia syndrome. Am. ). Obstet. Gynecol, 1988, 158, 1085-87.

31. DE ARAUJO LML, SILVERMAN N.H., FRILLY R.A., GOLBUS M.S., FINKBEINER

W.E., SCHMIDT K.G.

Prenatal detection of left atrial isomerism by ultrasound. ].

Ultrasound Med., 1987,6, 667-70.

32. ROTH D., AGNANI G., ARBEZ-GINDRE F., ROUX C., MARTIN A., COLETTE C.

Syndrome d'lvemark : 2 cas,

J. Gynecol, Obstet. Biol. Reprod., 1993, 22(7), 771-5.

33. COLLORIDI V., PIZZUTO F., VENTRIGLIA F., GIANCOTTI A, PACHI A.,

GALLO P. Prenatal echocardiographie diagnosis of right atrial isomerism.

Prenat. Diagn., 1994, 14, 299-302.

34. KARRER F.M., HALL R.J., LILLY J.R.

Biliary atresia and the polysplenia syndrome.

Jj.Pediatr Surg. 1991 ; 26(5) : 524-7.

35.BURN J.

Disturbance of morphological laterality in humans.

Ciba found symp. 1991 ; 162 ; 282-96.

36. POLHEMUS D.W., SCHAFER W.G.

Congenital absence of the spleen : syndrome with atrioventricularis and situs

inversus. Pediatrics 1952 ; 9:696-708.

37. MATHIAS R.S., LACRO R.V., JONES K.L.

X-linked laterality sequence : situs inversus, complexe cardiac defects, asplenic

defects.Am j. Med. Genet., 1987, 28, 111-16.

38. MIKKIKA S.P., JANAS M., KARIKOSKI R., TARKI<IKA T., SIMOLA K.O.J. Xlinked

laterality sequence in a family with carrier manifestations. Am j. Med Genet 1994 ; 49 :

435-8.

39.ZLOTOGORA j., SCHIMMEL M.S., GLASER Y.

Familial situs inversus and congenital heart defects. Am ]. Med Genet., 1987 ; 26: 181-4

40.ALONSO S., PIERPONT M.E., RADTKE W., MARTINEZ )., CHEN S.C., GRANT

J.W., BAHNERT I.,TAVIAUX S., ROMAY M.C., DEMAILLE ).

Heterotaxia syndrome and autosomal dominant inheritance.

Am. j. Med. Genet., 1995, 56(1), 1215.

41.CASEY B., CUNEO B.F., VITALI C., VAN HECKE, BARRISH )., HICKS j.,

BALLABIO A., HOO ).I.Autosomal dominant transmission of familial laterality defects. Am

J. Med. Genet 1996 ;61:325-28.

42.DISTEFANO G., ROMEO M.G., GRASSO S., MAZZONE D., SCIACA P.,

MOLLICA F.

Dextrocardia with and without situs viscerum inversus in two sibs.

Am. J. Med. Genet. 1987;27:929-34.

43.DEBRUS S., SAUER U., GILGENKRANTZ S., JOST U., JESBERGER M.J.,

BOUVAGNET P.

Autosomal recessive lateralization and midline defects : blastogenesis recessive 1.

Am. J. Med. Genet. 1997;68(4) : 401-4.

44.KOSAKI K, CASEY B.Ceneti« of human left-right axis malformations

Semin Cell. Dev. Biol. 1998;9(1) : 89-99.

45.DE MEUS A., SARDA P., TENCONI R., FERRIERE M., BOUVAGNET P.

Blastogenesis dominant 1 :a sequence with midline anomalies and heterotoxy.

Am. j. Med. Genet., 1997;68:405-408.

46.BONNEAU D., MARECHAUD M., ODENT S., PIEGEAY I., GODARD A., AMATI

P. Heterotaxy-neural tube defect and holoprosencephaly occuring independtly in twosib

fcetus.

Am. J. Med. Genet. 1999 ;84(4) : 373-6.

47. MARTINEZ- FRIAS M.L.Primary midline developmental Field II Clinical and

epidemiology analysis of alteration of alterality (normal body symetry and assymetry) Am.

J. Med. Genet. 1995 ; 56 : 382-88.

48.DIGILIO M.C., MARINO B., AMMIRATI A., BORZAGA U., GIANNOTTI A.,

DALLAPICCOLA B.Cardiac malformation in patients with oral-facial skeletal syndromes :

clinical similarities with heterotaxia.

Am. j. Med. Genet. 1999 ;84(4) : 350-6.

49.BRUETON L.A., DILLON M.J., WINIER R.M.

Ellis Van Creveld syndrome, Jeune syndrome and Renal-hepatic-pancretic

dyspjasia : separate entities disease spectum !I. Med. Genet., 1990 ; 27 : 25Z-5.

50. MAJEWSKI E., OZTURK B., GILLESSEN-KAESBACH G.

Jeune syndrome with tongue lobulation and preaxial polydactyly and ieune

syndrome with situs inversus and asplenia : compound heterozygosity leune-

Mohr andJeune-lvermark. AM. j. Med. Genet. 1996 ; 63(1) : 74-9.

51. LIN H.J., OWENS T.R., SINOW R.M., FU P.C. jr,, DEVITO A., BEALL M.H.

Anomalous inferior and superior venae cavae with occulo auriculo vertebral defect . review of

Coldenhar complex malformations cf left-right asymetry. Am. J. Med. Genet. 1998 ; 75(1) :

88-94.

52. BOSH-BANIERAS J.M., ZUASNABAR A., PUIG A., CATALA M.,

CUATRECASAS J.M.

Poland-moebius syndrome associated with dextrocardia. J. Med. Genet. 1984 ;

53. CARAVELLA L., ROGERS .G.L.

Dextrocardia and ventricular septal defect in the Moebius syndrome. Ann

Ophtalmol 1978 ; 10(5) : 572-5.

54. LEECH R.W., BOWLBY L.S., BRUMBACK R.A., SCHAEFER GB Jr. Agnathia,

holoprosencephaly, and situs inversus : report of a case.

Am. j. Med. Genet. 1988 ; 29(3) : 48~90.

55. HERSH j.M., MAC CHANE R.H., ROSENEBER E.M., POWERS Wh. Jr.,

CORRICANC.,PANCRA Otocephaly-midline malformation association.

Am. J. Med. Genet. i989, 34(2) : 246-9.

56. ROTH H.D.

Kartagener's syndrome and the syndrome of immotile cilia.

Hum Genet., 1979 ;46 : 249-61

57.AFZELIUS B.A., MOSSBERG B.Immatile cilia syndrome, including Kartagener's

syndrome. "The metabolic basis ofinherited disease".

6è edn. Scriver CR et al (ed./ mac Graw Hill New-York 1989. p. 3943-3954.

58.NOONE P.G.,BALI D., CARSON j.L., SANNUTI A., GIPSON C.C.,

OSTROWSKIL.E., BROMBERG P.A., BOUCHER R.C., KNOWLES M.R.

Discordant organ laterality in monozygotic twins with primary ciliary Dyskinesia.

Am J. Med. Genet. 1999; 82(2) : 155-60.

59. SCHIDLOW D.V.

Polysplenia and kartagener syndromes in a sibship : association with abnormal

respiratory cilia. The journal of pediatrics 1982 ; 100(3) : 401-3.

60.BITAR F.F., SHBARO R., MROUE H.S., YUNIS K., OBEIO M.

Dextrocardia and corrected transposition of the great arteries (IDD) in a case of

Kartagener-; syndrome :a unique association. Clin. Cardiol. 1998 ; 21(4) : 298-9.

61.GERSHONI-BARUCH R., C07TFRIED G., PERY M., SAMIN A., ETZIONI A.

Immotile cilia syndrome including polysplenia situs inversus, and extrahepatic biliary atresia.

Am. J. Med. Genet. 1989 : 33(3) : 390-3.

62. DESANTIS A., MORLUPO M., STATI T., USI D., PIGNA M., ANTONELLI M.

Sonographic survey of the upper abdomen in 10 families of patients with immotile cilia

syndrome. j. Clin. Ultrasound 1997; 25(5) : 259-63.

63. AUDEBERT D'ESPAGNE I.

Dyskinesie ciliaire primitive et syndrome de Kartagener.

Thése médicale, Bordeaux 11,1997, nO 116.

64. OPITZ J.M. Developmental abnormalities in humans.

Monatsschr Kinderheilled, 1991 ; 139(5) : 259-72.

65. DUNN V., NIXON G.W., JAFF R.B., CONDON V.R.

Infants of diabetics mothers : radiographic manifestations.

Am. J. Roentgend 1981 : 137(1): 123-8.

66.GLADMAN G., MAC CRINDLE B.W., BOUTIN C., SMALLHORN J.F. Fetal

echocardiographic screeming disease. Am. ). Perinatal 1997 ; 14(2) : 59-62.

67. ALBERT T.]., LANDON M.B., WHELLER ).)., SAMUELS P., CHENG R.F., GABBE

S. Prenatal detection of fetal anomalie in pregnancies complicated by insulindependant

diabetes mellitus. Am J. obstet. gynecol 1996 ; 174(5) : 1424-8.

68. GONZALES A., KRASSIKOF N., GILBERT-BARNES S.

Polysplenia complex with mesocardia and renal agenesis in an infant of a diabetic mother. Am

j. Med. Genetal 1989 ; 32(4) : 457-60.

69. MEYER-WITT KOPF M., SIMPSON J.M., SCHARLANDG

Incidence of congenital heart defects in fetuses of diabetic mothers : a retrospective

study of 326 cases. Ultrasound obstet. gynecol. 1996 ; 8(1) : 8-10.

70. FERENCZ C., RUBIN J.D., Mc CARTER R.J., CLARK E.B.

Maternal diabetes and cardiovascular malformations : predominance of double

outlet right ventricle and troncus artiriosus. Teratology 1990 Mar;41(3): 319-26.

71. CHAOUI R., BOLLMANN R., ZIENERT A., WEICHOLD K., GOLDNER B.,

SEMMLER K.Prenatal diagnosis of truncus arteriosus communs (type I) in diabetic

pregnancy zentralb gynakol 1992 ; 1 14(4) : 198-200.

72. SPLITT M., WRIGHT C;, SEN D., GOODSHIP )Left isomerism sequence and maternel

type-l diabetes. Lancet 7999; 354(9175) : 305-6.

73. NAKADA K., KAWAGUCHI F., WAKISAKA M., NAKADA M., ENAMI T.,

YAMATE N.Digeslive tract disorders associated with asplenia/polysplenia syndrome.

J. Pediatr. Surg. 1997;32(1):91-4.

74.SINZOBAHAMVYA N., ARENZ C., BRECHER A.M., URBAN A.E.

Atrial isomerims :a surgical experience. Cardiovasc Surg. 1999, lun ; 7(4) : 436-42.

75.HASHMI A., ABU-SULAIMAN R., Mc CRINDLE BU, SMALCHORN J.F.,

WILLIAMS W.G., FREEDOM R.M.

Management and outcemes of right atrial isomerism : a 26 year experience.

J Am. Coll. cardiol 1998 ; 31(5) : 1120-6.

76. MORISHIMA M., YASUI H., ANDO H., NAKAZAWA M., TAKAO A. lnfluence of

genetic and maternal diabetes in the pathogenis of viscers atrial heterotaxy in mice.

Teratology, 1996, 54, 183-190.

77.CHAZAUD C., CHAMBON P. DOLLE P.

Retinoid acid is required for left-right asymmetry in the mouse embryo determination and

heart morphogenesis. Development, 1999, 126(12), 2589-96.

78.SINNING A.R.Role of vitamin A in the formation of congenital heart defects.

Anat. Recev., 1998, 253(5), 147-53.

79.GEBBIA M., FERRERO G.B., PILIA G., BASSI M.T., AYLSWORTH A.,

PENMANSPLITR M. BIRD. L.M., BAMFORTH j.S., BURN j., SCHLESSINGER D.

NELSON D.L., CASEY B.: X-linked situs abnormalitites result from mutations in ZIC 3-

Nat Genet 7997; 1 7(3)- 305-8

80. FERRERO G.B., CEBIA M., PILIA G., WITTE D., PEIER A., HOPKIN R.J.,

CRAIGEN W.J., SHAFFER L., SCHLESSINGER D., BALLABIO A., CASEY B. A

submicroscopie deletion in Xq 26 associated with familial situs ambiguus.

Am. J. Hum. Genet. 1997;61:395-401.

81. BRITZ-CUNNINGHAM SH~ SHAM M.M., ZUPPAN C.U., FLETCHER W.H.

Mutations of the connexion 43 gap-junction gene in patients with heart

malformations and defects of laterality. NEngl, j. Med. 1995 ;332(20) : 1329-9

82.YOKOYAMA T., COPELAND N.G., JENKINS N.A., MONTGOMERY C.A., ELDER

F.F.B., GUERBEEK P.A.Reversal of left-right asymetry : a situs inversus mutation. Science,

1993, 260, 679-82

83.SUPP D.M., WITTE D.P., POTTER S.S., BRUECKNER M.

Mutation of an axonemal dynein affects left-right asysmmetry in inversus viscerum mice.

Nature, 1997, 389, 963-6.

84.CAMPIONE M., STEINBEISSER M., SCHWEICKERT A., DEISSLER K., VAN

BEBBER F., LOWE L.A., NOWOTSCHlN S., VlEBAHN C., HAFFTER P., KUEHN

M.R., BLUM M.The homeobox gene PlTX2 : mediator of assymetric left-right signaling in

vertebrate heart and gut looping. Development 7999; 126(6) : 1225-34.

85.RYAN AK, BLUMBERG B., RODRICUEZ-ESTEBAN C.,YONEI-TAMURA

S.,TAMURA K., TSUKUI T., DE LA PENA j., SABBAGH W;, CREENWALD )., CHOE

S., NORRIS D.P., ROBERTSON E.I., EVANS R.M., ROSENFELD H.G., IZPISUA

BELMONTE J.F.: PITX 2 determines left-rignt asymmetry of internal organs in

vertebrates.Natures1998 ; 394(6693) : 545-51.

86.BLUM M., STEINBEISSER H., CAMPIONE M., SCHWEICKERT A.

Vertebrale left-right asymetry : old studies and new insights.

Cell. Mol. Biol (Noisy le Grand) 1999 ;45(5) : 505-16.